癌症一直是人类健康的主要威胁之一，传统的治疗方法如手术、放疗和化疗虽然取得了一定效果，但往往伴随着严重的副作用，且对晚期癌症的疗效有限。近年来，免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂(ICIs)的出现，为癌症治疗带来了革命性的突破。这类药物通过解除免疫系统的“刹车”，使人体自身的免疫细胞能够更有效地识别和攻击肿瘤细胞。

1.免疫检查点:免疫系统的“刹车”

免疫系统是人体抵御病原体和异常细胞(如癌细胞)的重要防线。然而，为了防止免疫系统过度激活导致自身免疫疾病，人体进化出了一套精细的调控机制，即“免疫检查点”。这些检查点分子(如PD-1、CTLA-4)在免疫细胞(如T细胞)表面表达，通过与配体(如PD-L1、B7)结合，传递抑制信号，防止免疫反应失控。然而，狡猾的癌细胞会利用这一机制，通过高表达PD-L1等分子，与T细胞表面的PD-1结合，从而“欺骗”免疫系统，逃避免疫攻击。这种现象被称为“免疫逃逸”，是癌症进展和转移的重要原因之一。

2.免疫检查点抑制剂的发现

免疫检查点抑制剂的发现源于科学家对免疫调控机制的深入研究。1995年，日本科学家本庶佑发现了PD-1分子，并揭示了其在免疫抑制中的作用。与此同时，美国科学家詹姆斯·艾利森发现CTLA-4是T细胞的另一个关键“刹车”分子。基于这些发现，科学家们开始研发能够阻断这些检查点的抗体药物。2011年，首个CTLA-4抑制剂伊匹木单抗被美国FDA批准用于黑色素瘤治疗，标志着免疫检查点抑制剂时代的开启。2014年，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗相继获批，进一步推动了免疫治疗的发展。本庶佑和艾利森因其开创性贡献荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖

3.免疫检查点抑制剂的作用机

制免疫检查点抑制剂的核心作用是解除细胞的抑制信号，恢复其对癌细胞的杀伤能力。目前主要的靶点包括:(1)PD-1/PD-L1通路抑制剂。PD-1(程序性死亡受体1)主要表达于活化的T细胞表面，其配体PD-L1(程序性死亡配体1)在多种肿瘤细胞中高表达。PD-1抑制剂(如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)或PD-L1抑制剂(如阿特珠单抗)可阻断这一通路，恢复T细胞的抗肿瘤活性。(2)CTLA-4抑制剂。CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4)在T细胞活化早期发挥作用，与共刺激分子CD28竞争结合B7分子，抑制T细胞激活。CTLA-4抑制剂(如伊匹木单抗)可增强T细胞的早期活化，促进免疫反应。此外，科学家还在探索新的检查点分子，如LAG-3、TIM-3等，以进一步拓展免疫治疗的应用范围。

4.免疫检查点抑制剂的临床应用免

疫检查点抑制剂已在多种癌症中显示出显著疗效，部分患者甚至实现长期生存。以下是其主要应用领域:(1)黑色素瘤，伊匹木单抗是首个获批的免疫检查点抑制剂，显著延长晚期黑色素瘤患者的生存期。PD-1抑制剂的疗效更优，且副作用更低。(2)非小细胞肺癌(NSCLC)。PD-1/PD-L1抑制剂已成为PD-L1高表达患者的一线治疗选择，部分患者生存期超过5年。(3)霍奇金淋巴瘤。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗对复发/难治性霍奇金淋巴瘤的有效率超过80%。(4)其他癌症。包括膀胱癌、头颈癌、肝癌、胃癌等，免疫治疗的应用范围正在不断扩大。值得注意的是，免疫检查点抑制剂具有“长尾效应”，即部分患者停药后仍能长期获益，这是传统治疗无法比拟的优势。

5.挑战

尽管免疫检查点抑制剂取得了巨大成功，但仍面临诸多挑战:(1)响应率有限。仅约20%~40%的患者对单药治疗有反应多数患者仍无法获益。(2)免疫相关不良反应(irAEs)。由于免疫系统被过度激活，可能攻击正常组织，导致皮炎、结肠炎、肺炎等副作用。(3)耐药性问题。部分患者初始有效，但后期出现耐药，机制尚不完全清楚。

6.结语

免疫检查点抑制剂的出现，彻底改变了癌症治疗的格局，使部分晚期患者获得长期生存的机会。科学家们通过解开免疫系统的“刹车”之谜，为人类对抗癌症提供了全新武器。尽管仍有许多问题待解，但随着研究的深人，免疫治疗有望成为更多癌症的标准疗法，为患者带来新的希望。